Perseu (Sam Worthington) descobre que é o filho mortal de Zeus (Liam Neeson), mas recusa-se a aceitar tal condição. 

Contudo, para salvar a cidade de Argos da fúria dos deuses do Olimpo e da vingança de seu tio Hades (Ralph Fiennes), ele vai ter que enfrentar uma perigosa jornada contra terríveis criaturas, como a Medusa, para salvar os simples mortais e a bela Andrômeda (Alexa Davalos) do sacrifício para o monstro Kraken.

Dez anos depois, o semideus Perseus (Sam Worthington) leva uma vida pacata de pescador enquanto cria seu filho, Hélio (John Bell). 

Os deuses estão enfraquecidos, já que os humanos não estão mais rezando para eles. Esta situação permite que Hades (Ralph Fiennes) e Ares (Édgar Ramírez) elaborem um plano para libertar Cronos, o pai de Hades, Zeus (Liam Neeson) e Poseidon (Danny Huston), que está aprisionado no tártaro. 

Para que o plano funcione Hades e Ares capturam Zeus, o que faz com que Perseus parta para salvá-lo.